Penjelasan Major Histocompability Complex (MHC)

Sel-sel imun nonspesifik atau spesifik memiliki reseptor yang dikhususkan untuk mengenali suatu bagian spesifik dari antigen. Hanya molekul yang memiliki epitop yang dapat dikenali oleh sistem imun tubuh. Untuk dapat mengenali suatu epitop, sel T helper memerlukan fragmen antigen yang diikat pada sel APC. Fragment antigen tesebut disebut juga molekul Major Histocompability Complex (MHC). MHC adalah molekul yang pada manusia disebut juga HLA, Human Leucocytes Antigen. Pada manusia, HLA berfungsi untuk mengkode molekul MHC-I, MHC-II, dan protein-protein lainnya.

Regulasi ekspresi dari MHC disandi oleh kompleks gen yang terletak pada kromosom nomor 6. Kelompok gen tersebut berperan dalam penentuan ekspresi molekul-molekul pada permukaan sel tubuh. Seluruh sel tubuh memiliki epitop yang ekspresinya ditentukan secara genetik, misalnya saja pada sel darah merah yang memiliki antigen A, B, dan Rh. Bukti lain bahwa terdapat antigen pada permukaan sel tubuh adalah adanya reaksi penolakan dari tubuh pada kasus transplantasi.

Transkripsi molekul regulasi diatur secara transkripsional melalui sistem control positif dan kontrol negative. Faktor transkripsi dari MHC-II berikatan dengan daerah promoter dari gen MHC-II. Gangguan pada faktor transkripsi dari gen MHC-II dapat mengakibatkan penderita tidak memiliki molekul MHC-II sehingga mengalami defisiensi imun karena tidak terjadinya pematangan dan aktivasi dari sel T terhadap antigen yang masuk ke dalam tubuh.

Ekspresi gen MHC juga dipengaruhi oleh berbagai komponen sitokin dan beberapa faktor eksternal lainnya, misalnya infeksi virus. Infeksi dari virus dapat menurunkan ekspresi dari gen MHC-I. Turunnya ekspresi gen MHC-I disebabkan oleh kurangnya laju transport peptida yang dibutuhkan untuk pembuatan protein yang akan dihasilkan. Gangguan pada ekspresi gen MHC-I dapat mengakibatkan sel yang terinfeksi oleh virus, tidak dapat dihancurkan oleh sel T sitotoksik. Molekul MHC-I secara normal akan diekspresikan pada semua permuakaan sel dalam tubuh. Sedangkan molekul MHC-II hanya diekspresikan pada permukaan sel-sel tertentu seperti sel dendritik, makrofag, sel B, sel endotel, dan sel epitel timus. MHC I dan MHC II sangat bersifat polimorfik dan produknya sangat dibutuhkan oleh sel T untuk mengenal antigen asing dan berfungsi untuk membedakan self dan nonself.

Lokus gen yang menentukan molekul HLA pertama kali ditemukan adalah HLA-A, HLA-B, dan HLA-C. Sekarang, ketiga daerah tersebut digolongkan menjadi daerah HLA-1. Jenis molekul yang kedua, disebut juga HLA-D. HLA D ditemukan dengan cara menginkubasikan limfosit yang berasal dari dua orang yang berlainan.

Berdasarkan strukturnya, molekul MHC dapat dibedakan menjadi tiga jenis, yaitu MHC-I, MHC-II, dan MHC-III. Molekul MHC-I terdiri atas dua polipeptida, rantai berat polimorfik dan rantai ringan yang non polimorfik. Rantai ringan nonpolimorfik disebut juga rantai b2 mikroglobulin. Rantai berat dikode oleh lokus MHC yang terdaoat pada kromosom 6, sedangkan rantai ringan yang nonpolimorfik dikode oleh kromosom 15. Molekul MHC-I terdiri atas HLA-A, HLA-B, dan HLA-C. Molekul MHC-I dapat dikenali oleh sel T sitotoksik misalnya pada proses transplantasi organ. Molekul MHC-II terdiri atas HLA-D yang berfungsi untuk menentukan ekspresi antigen permukaan sel-sel tertentuk untuk mengaktifkan sel T. Rantai-rantai penyusun molekul MHC-II adalah berbeda karena tersusun atas berbagai kombinasi polipeptida. Kombinasi yang terbentuk akan berbeda karena kombinasi yang satu akan lebih stabil dibanding lainnya, bergantung pada individu tertentu. Molekul MHC-III berperan mengatur pembentukan sitokinin dan molekul-molekul lainnya, misalnya protein-protein seperti properdin, limfotoksin, dan lain-lain.

MHC memiliki fungsi utama untuk pengenalan antigen kepada antibodi dan presentasi suatu antigen kepada antibodi. Terdapat tiga cara antigen diproses di dalam tubuh. Cara pertama adalah protein dari pathogen ekstrasel akan dipecah melalui jalur eksogen. Cara lain berupa protein yang diproduksi secara endogen akan diproses melalui jalur endogen. Cara yang lainnya yaitu lipid dan derivatnya akan diproses seperti protein ekstraselular, tapi molekul yang serupa MHC akan dipresentasikan kepada sel T.

Pada proses eksogen, antigen yang masuk akan diproses terlebih dahulu oleh enzim lisosom. Antigen yang sudah diproses kemudian akan dibawa oleh APC ke kelenjar getah bening. Pada kelenjar getah bening, partikel kecil pada APC akan berikatan dengan MHC-II kemudian ditransport ke permukaan sel untuk dipresentasikan ke sel T CD4. APC memiliki sifat kostimulator karena dipengaruhi oleh kadar MHC-II yang tinggi sehingga dapat mengaktifkan sel Th naïf.

Antigen yang diproses melalui jalur endogen akan diikat oleh molekul MHC-I untuk dibawa ke permukaan sel dan dipresentasikan ke sel CD8. Sel CD4 dan CD8 dapat mengenali antigen jika antigen dipresentasikan melalui molekul MHC. Fenomena ini disebut juga dengan restriksi MHC. Protein suatu virus misalnya dapat diproses melalui jalur MHC-I. Jalur proses yang terjadi adalah molekul antigen akan dibawa dari sitoplasma ke reticulum endoplasma untuk berinteraksi dan diikat oleh MHC-I. Setelah itu, kompleks antigen-MHC-I akan masuk ke badan golgi, lalu dibawa ke permukaan sel. Sel yang mempresentasikan MHC-I akan dikenali oleh sel Tc lalau akan dihancurkan.

Terdapat jalur lain selain dari jalur endogen atau eksogen. Suatu peptida dapat diproses melalui jalur silang. Misalnya saja pada beberapa kondisi, suatu APC dapat mempresentasikan antigen ke sel Tc melalui MHC-I. Terjadinya suatu fenomena silang menunjukkan bahwa antigen yang difagositosis oleh makrofag dalam keadaan biasa akan diproses melalui jalur eksogen dan dipresentasikan oleh MHC-II. Proses ketika antigen diproses oleh jalur endogen melalui MHC-I hanya terjadi pada APC tertentu. APC yang seperti ini dapat memungkinkan ikatan antara MHC-I dengan antigen yang diperoleh dari mekanisme endositik. Tempat masuknya antigen ke dalam sel dan tempat suatu antigen diproses akan menentukan antigen tersebut bergabung dengan MHC-I di reticulum endoplasma atau dengan MHC-II di kompartemen endositik. Pada antigen tertentu, terdapat suatu mekanisme khusus yang memungkinkan antigen yang diperoleh dari fagositosis, diproses secara endogen.

Antigen yang bukan molekul polipeptida akan dipresentasikan dengan cara yang cenderung berbeda. Antigen nonprotein yang bersifat infeksius terbukti dapat meningkatkan proliferasi sel T. Sel T akan mengekspresikan TCR γδ, resptor T merupakan suatu dimer dari rantai γδ dan αδ. Dimer tersebut dapat berekasi dengan antigen glikolipid yang berasal dari bakteri, misalnya bakteri Mycobacterium tuberculosis. Antigen non-protein akan dipresentasikan oleh CD 1 yang merupakan molekul MHC-I nonklasik. Molekul CD1 biasanya akan diekspresikan pada APC non professional dan subset sel B tertentu.

MHC juga memiliki peranan dalam proses komunikasi antarsel. Banyak mekanisme sistem imun yang tergantung dari interaksi antara komponen selular dari sistem imun. Interaksi tergantung dari 2 mekanisme yaitu kontak spesifik antar sel dan tingkat kelarutan molekul yang dihasilkan dari respons terhadap antigen. APC akan mempresentasikan antigen dengan bantuan MHC-II agar lebih mudah dikenali oleh T-cell receptor. Aktivasi sel T akan menghasilkan berbagai molekul sitokin. Molekul sitokin berfungsi sebagai media komunikasi antgar sel. Sinyal yang dihasilkan tersebut akan memicu kerja dari sel T sitotoksik. Tingkat komunikasi antar sel yang terjadi bergantung dari sinyal yang dihasilkan dari kontak antara reseptor sel T dan molekul MHC. Peranan dari molekul MHC sangatlah krusial dalam proses aktivasi sel T.

. Interaksi antara APC dengan sel T

Sel T yang telah teraktivasi akan berkembang menjadi sel T helper subtype Th1 atau Th2. Sel T helper tersebut akan melepaskan spectrum sitokinin yang mengaktifkan sel T lainnya pada sistem selular atau sitotoksik yang akan membantu sel B untuk diferensiasi menjadi sel plasma yang berfungsi untuk memproduksi antibodi. Molekul sitokinin yang dihasilkan akan ditransportasikan melalui membrane sel.

Terdapat berbagai penyakit yang dapat ditimbulkan oleh gangguan dari HLA. Studi epidemologi menunjukkan bahwa mutasi pada suatu alel HLA dapat diwariskan dan beresiko terhadap timbulnya penyakit-penyakit tertentu. Individu yang memiliki alel HLA-B27 menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk menderita penyakit ankilosis spondilitis, yaitu suatu penyakit inflamasi. HLA juga berpengaruh pada proses perkembangan beberapa jenis penyakit. Misalnya saja pada penderita HIV positif akan menunjukkan latensi yang beragam . Informasi mengenai hubungan dari HLA dengan penyakit dapat digunakan untuk menemukan individu dengan risiko terhadap penyakit tertentu untuk dapat digunakan sebagai terapi pencegahan.