Mekanisme Molekuler Apoptosis Pada Sel Hewan

A. Penjelasan Umum Mekanisme Apoptosis Pada Sel Hewan

Umumnya aktivasi apoptosis terjadi melalui dua jalur yaitu intrinsic pathway (jalur mitokondria) dan extrinsic pathway. Extrinsic pathway diaktivasi oleh sinyal intraseluler ketika sel mengalami stress dan tergantung pada pelepasan protein dari intermembran pada mitokondria. Extrinsic pathway teraktivasi oleh ligan ekstraseluler yang berikatan pada cell-surface death receptors, hal tersebut akan menyebabkan terjadinya persinyalan kompleks pada death-inducing signalling complex (DISC). Sel dapat menginisiasi persinyalan intracellular apoptotic dalam respon stress, hal tersebut memungkinkan terjadinya apoptosis.

Komponen seperti poly ADP ribose polymerase dapat meregulasi apoptosis. Sebelum proses kematian sel, sinyal apoptosis menyebabkan regulasi protein untuk menginisiasi apoptosis pathway. Beberapa protein terlibat dalam mekanisme tersebut, tetapi telah diidentifikasi bahwa fungsi dari organel mitokondria lah yang memiliki peranan penting dalam mekanisme apoptosis. Extrinsic pathway pada fase inisiasi teridentifikasi dalam beberapa penelitian toksin, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium dalam sel karena mungkin misalnya dari adanya aktivitas obat, hal tersebut dapat memicu apoptosis melalui calcium binding protease yaitu calpain.

B. Jalur Intrinsik

Mitokondria merupakan organel yang sering ditemui dalam organisasi kehidupan organisme multiseluler. Protein pro-apoptosis menghasilkan efek terhadap mitokondria dalam jalur yang berbeda. Mereka menyebabkan swelling pada membran mitokondria melalui pori-pori membrane, dan menyebabkan peningkatan permeabilitas membran mitokondria sehingga dapat menyebabkan efektor apoptosis keluar. Protein mitokondria seperti second mitochondria-derived activator of caspases (SMACs) dilepaskan ke dalam sitosol diikuti peningkatan permeabilitas membran mitokondria. SMAC berikatan pada proteins Inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) sehingga mencegah terjadinya aktivasi protein pro-apoptosis, dalam kondisi normal IAP menghambat aktivitas grup protein seperti cysteine proteases yang disebut caspases, yang melakukan proses degradasi pada sel.

Sitokrom c juga dilepaskan dari mitokondria, mitochondrial apoptosis-induced channel (MAC), pada membrane luar mitokondria. Sekali sitokrom c dilepaskan, akan berikatan dengan apoptotic protease activating factor-1 (Apaf-1) dan ATP, kemudian berikatan pada pro-caspase-9 untuk menghasilkan kompleks protein yaitu disebut apoptosome. Apoptosome membelah, kemudian akan mengaktifkan effector caspase-3 dan memicu mekanisme apoptosis. Membrane attack complex (MAC) terbentuk oleh aktivasi komplemen, juga secara umumnya dikenal sebagai MAC, juga disebut sebagai mitochondrial outer membrane permeabilization pore yang mekanisme kerjanya diregulasi oleh berbagai macam protein, seperti dikode oleh Bcl-2 familly pada mamalia yang merupakan gen anti-apoptosis. Protein Bcl-2 menyebabkan penghambatan apoptosis secara langsung dengan berikatan pada protein chanel yang berada pada pori-pori membran mitokondria yaitu MAC/MOMPP. Namun dalam kondisi regulasi positif  apoptosis aktivasi protein Bcl-2 dihambat.

Gambar 1. Mekanisme Apoptosis Pada Jalur Intrinsik

C. Jalur Ekstrinsik

Terdapat dua teori jalur ekstrinsik yang menjelaskan inisiasi secara langsung mekanisme kematian sel terprogram ini dalam mamalia seperti melalui tumor necrosis factor (TNF) dan Fas-Ligand-mediated model.

TNF-α merupakan produksi sitokin yang tergolong mediator ekstrinsik sinyal apoptosis. Kebanyakan sel dalam tubuh manusia mempunyai dua reseptor TNF yaitu TNFR1 dan TNFR2. Pengikatan TNF-α pada TNFR1 menunjukkan inisiasi pathway melalui aktivasi caspases melalui membran intermediet yaitu protein TNF receptore-associated death domain (TRADD) dan Fas-associated death domain protein (FADD), sehingga dapat memicu persinyalan apoptosis.

Reseptor Fas atau dapat juga disebut sebagai Apo-1 atau CD95 merupakan protein transmembran yang tergolong TNF-family yang berfungsi untuk pengikatan Fas ligand (FasL). Interaksi antara Fas dan FasL menghasilkan formasi yaitu death-inducing signalling complex (DISC), yang mengandung FADD, caspases-8 dan caspases-10. Pada suatu tipe sel, proses dari caspases-8 mengaktifkan secara langsung member lain dari family caspases, dan meningkatkan regulasi apoptosis pada sel.

Gambar 1. Mekanisme Apoptosis Pada Jalur Ekstrinsik

D. Kesimpulan

Apoptosis merupakan mekanisme kematian sel yang terprogram, diregulasi melalui dua mekanisme yaitu secara ekstrinsik secara umumnya yang diperankan oleh protein pro-apoptosis seperti TNF dan Fas, sedangkan jalur intrinsik yaitu sitokrom-c dan caspase. Organel sel yang memiliki peranan penting dalam mekanisme ini adalah mitokondria.

E. Referensi

Green., D. 2011. Means to an End: Apoptosis and other Cell Death Mechanisms. USA: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-888-1.

Karam., J.A. 2009. Apoptosis in Carcinogenesis and Chemotherapy. Netherlands: Springer. ISBN 978-1-4020-9597-9.

Alberts, B., Johnson, A.L.J. Raff, M.R. & Keith, W.P. 2008. Chapter 18 Apoptosis: Programmed Cell Death Eliminates Unwanted Cells. Mol. Biol. Cell. p. 1115. ISBN 978-0-8153-4105-5.